A kockás sikló sokkal jobban kötődik a vízhez, mint közeli rokona, a vízisikló. Tengerparti élőhelyein a tengervízbe is bemerészkedik. Groteszk, dülledt szemei segítik abban, hogy mind a víz alatt, mind a szárazulaton jól lásson. A víztől ritkán távolodik el, meleg nyári napokon gyakran napozik a víz felszínén. A vízben nagy távolságokat tesz meg, ezért a nyílt vizeken is találkozhatunk vele. Ilyenkor, ha lehetősége adódik, szívesen használ ki bármilyen pihenésre alkalmas szárazulatot, beleértve az úszó gumimatracon napozókat is, ezzel időnként pánikba ejtve a gyanútlan strandolókat. A kockás sikló Magyarországon nappal aktív, de tőlünk délre nyári meleg napokon megfigyelhető, amint éjszaka vadászik. Táplálékát elsősorban halak alkotják, de elfogyasztja a kétéltűeket is. Gyakran a víz alatt les áldozatára, ilyenkor levegőért csak az orrlyukait dugja a víz színe fölé. Zsákmányát nem fojtja meg, hanem általában a partra vonszolva élve nyeli le. A párosodási időszak a helyi éghajlati viszonyoktól függően április végétől május végéig tart. A nőstények nyár közepétől rakják le tojásaikat vízparti faodvakba, kiegyenlített hőmérsékletű partoldalakba, nádkupacokba stb. Tojásainak száma 5-25 között mozog. A fiatalok hasonlítanak a felnőttekre, mintázatuk azonban kontrasztosabb. Természetes ragadozói között emlősök, madarak és ragadozó halak egyaránt megtalálhatók, bár bűzös mirigyváladéka miatt – amelyet a kloakáján át ürít ki, ha zaklatják – feltehetően sok ragadozó elkerüli. A kockás sikló, ha megfogják, a vízisiklóhoz hasonlóan általában nem harap, de tekergőző farkával és testének hátsó részével kellemetlen szagú anális váladékát fogva tartójára keni. Amennyiben a fenyegető sziszegése és a bűzös váladéka nem éri el célját, a vízisiklóhoz hasonlóan a kockás sikló is holtnak tettetheti magát.